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Norman está enfermo y busca una cura a la vez que su mente se perversa cada vez más para ello su hijo, Harry, utiliza su armamento y ejército para luchar contra Spider-Man y extraerle su ADN para curar a su padre. En vistas de que la cantidad extraída es insuficiente y el temor que provoca con ese ADN crean a Venom, una especie de clon del hombre araña como un experimento, no sale del todo bien y surge un simbionte en busca de un huésped. Se asocia a Miles, le cambia la personalidad a peor, lo utiliza para eliminar a los robots de Oscorp pero se hace más agresivo, Gwen se lo consigue quitar. El simbionte regresa a su hogar y los Osborn lo asignan a Eddie Brock del Bugle. Venom se convierte en una amenaza global pero no consigue acabar con Spidey. Gracias a más ADN de Miles junto al de Gwen y unas sustancias químicas crean la cura para Norman, no obstante, un error en el grupo de la sangre provoca fallos en el antídoto y crean a Norman en el Duende Verde. Osborn utiliza ese poder para intentar acabar con Spider-Man y así lograr curarse de una vez por todas. Por otro lado, Gwen es entrenada por Peter y Miles para lidiar con sus poderes, se explora su relación con Miles al compartir aventuras heroicas y su padre, el Capitán Stacy se sacrifica al final de la película en la lucha contra el Duende. Se termina por rendir homenaje a Stacy, motivación suficiente para que el dúo arácnido continúe su labor.