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En su último año como universitario, Peter debe lidiar con las responsabilidades de su vida como héroe y estudiante, las cuales están en un nivel de exigencia extremo pero con un rumbo positivo. Sin embargo, la situación se tuerce cuando sus profesores de universidad: Otto Octavius, Curt Connors y Michael Morbius se convierten en temidos villanos tras una serie de experimentos para sanar sus enfermedades. Además, debido a su inteligencia y labor de tutor descubre la identidad secreta de Spider-Man, lo que complica más si cabe la situación. Al inicio de la película, Miles pierde en un accidente a su padre el mismo día en el que adquiere sus poderes. Consumido por la rabia y la ira decide tratar de tomarse la justicia por su cuenta hasta que Peter le frena y decide entrenarle para que se una a su cruzada. Además, Peter pasa por un mal momento en su relación con M.J. debido a los estudios y el tiempo perdido. Mientras, en la universidad conoce a Cynthia Moon, quien esconde su alter ego de Silk, e inician una relación de puro morbo. Harry se va de la ciudad para buscar una cura que acabe con la enfermedad de su padre y la Tía May consigue lidiar de mejor manera el alzheimer. Finalmente, Spidey salva la ciudad al borde de la muerte y se retira temporalmente, dejando a Miles la responsabilidad de proteger la ciudad. La película termina con una estatua conmemorativa en honor al arácnido mientras que Peter mira hacia el futuro sabiendo que el legado del héroe está en buenas manos.