O cenário principal é um sítio, batizado com o nome de Picapau Amarelo, de onde vem o título da série, onde mora Dona Benta, uma idosa de mais de sessenta anos que vive em companhia de sua neta Lúcia, ou Narizinho como todos dizem e a empregada, Tia Nastácia. Narizinho tem como amiga inseparável uma boneca de pano velho chamada Emília, feita por Tia Nastácia. Em um dos capítulos de Reinações de Narizinho, Emília começa a falar graças à pílula falante do Doutor Caramujo, um médico afamado do Reino das águas claras, um palácio que fica no fundo do ribeirão do sítio. Durante as férias escolares, Pedrinho, primo de Narizinho, passa uma temporada de aventuras no Sítio. Juntos, eles desfrutam de aventuras explorando fantasia, descoberta e aprendizagem. Em várias ocasiões eles deixam o sítio para explorar outros mundos, como a Terra do Nunca, a mitológica da Grécia Antiga, um mundo subaquático conhecido como Reino das Águas Claras, e o espaço exterior.
