Peter Parker deixou de ser o Homem-Aranha há anos, após a morte de Gwen Stacy, sem conseguir vencer a luta contra a culpa. Nos dias de hoje, Peter leva uma jornada dupla como fotógrafo do Clarim Diário e professor de ciências na escola em que estudou. Ele tenta viver uma vida normal — ou o mais próximo disso que consegue. A tentação de voltar a ser o herói ainda existe, principalmente quando algo envolve antigos vilões, mas há outros heróis no mundo, como os Supremos da SHIELD ou o Quarteto Fantástico.
Tudo muda quando Mary Jane, sua melhor amiga, colega de trabalho e por quem nutre sentimentos profundos, é sequestrada. Forçado pelas circunstâncias, Peter volta a vestir o uniforme do Homem-Aranha para resgatá-la, jurando que seria apenas daquela vez. Porém, como sempre, a sorte não está ao seu lado.
Curt Connors, antigo professor universitário de Peter e agora seu colega de trabalho, perdeu o braço anos atrás durante uma batalha entre o Homem-Aranha e o Doutor Octopus. A tragédia o levou à depressão, à perda do emprego e ao divórcio. Consumido pela culpa, Peter o ajudou a conseguir trabalho na escola. Em segredo, Connors continuou suas pesquisas sobre regeneração reptiliana. Inspirado pelo retorno do Homem-Aranha, ele testa o soro em si mesmo, sem imaginar que se transformaria em uma criatura reptiliana sem consciência. Agora cabe a Peter detê-lo e encontrar uma cura antes que seja tarde demais. As coisas se complicam ainda mais quando Kraven, o caçador surge
