Clair Obscur: Expedition 33 raconte l'histoire d'un monde maudit où une entité mystérieuse, la Peintresse, fait disparaître les gens d'un âge spécifique chaque année lors d'un rituel appelé le Gommage, et le jeu suit Gustave et d'autres volontaires lors de la 33ème expédition pour arrêter ce cycle, explorant des thèmes comme la perte et la création artistique, inspirés par des JRPG classiques avec un style visuel unique. L'histoire commence avec le « gommage » de la femme de Gustave, Sophie, le poussant à rejoindre l'expédition pour combattre la Peintresse, découvrant au passage des pouvoirs liés à la peinture et des créatures nommées « névrons ».
